El municipio de Santiago Juxtlahuaca se encuentra localizado en la zona noroeste del estado formado parte de la Región Mixteca y del Distrito de Juxtlahuaca, del que también es sede su cabecera municipal; limita al norte con el municipio de San Sebastián Tecomaxtlahuaca, con el municipio de San Miguel Tlacotepec, con el municipio de Santos Reyes Tepejillo y con el municipio de San Juan Mixtepec -Distrito 08-, al este con el municipio de San Martín Itunyoso y con el municipio de Putla Villa de Guerrero, al sur limita con el municipio de Constancia del Rosario, que se encuentra dividido en dos exclaves separados y al oeste con el municipio de Coicoyán de las Flores; al suroeste limita con el estado de Guerrero, en particular con el municipio de Tlacoachistlahuaca y con el municipio Xochistlahuaca.

Tiene una extensión territorial de 583.05 kilómetros cuadrados, que representan el 0.61% de la extensión total del estado.